一、病例资料
41岁男性，因发热、皮疹、全血细胞减少及肝功能检验结果异常收治入院，时值仲夏。
患者既往体健，入院前6天出现发热，最高体温38.3℃，伴乏力、头痛、轻度咽痛。发热后2天因症状不能缓解就诊于无预约诊所。患者还患有特应性皮炎，予间断局部糖皮质激素治疗。同时予阿司匹林、对乙酰氨基酚退热，症状得到暂时缓解。
患者出生在欧洲，6个月前移居美国，无已知过敏原。其在一间办公室工作，经常去欧洲旅游。发热前2天，患者刚刚结束为期3周的旅行，行程包括德国、西班牙、葡萄牙、英国，期间曾去山地骑车和徒步。患者没有注意到被任何昆虫叮咬，无吸烟、酗酒、滥用违禁药物及冶游史，仅与怀孕的妻子有性生活。
体检发现，患者生命体征正常。颈前区可触及无痛淋巴结，最大的位于右侧，直径约1cm。链球菌性咽炎的快速抗原检测阴性，已取得咽拭子标本进行培养，初步拟诊为病毒性咽炎。
2天后，患者再次因发热，最高体温39.4℃，伴乏力、精神萎靡、关节痛、出汗及轻微头痛就诊于门诊。无颈强、畏光、咳嗽及消化道症状，咽痛已经缓解。
体格检查提示轻度异常：体温38.9℃，血压/79mmHg，脉搏次/分。结膜苍白、无黄染，伴有轻度鼻塞，左侧腋窝可触及直径约1cm淋巴结，可活动，无触痛，双侧颈前区可触及数个较小淋巴结，质地柔软。患者躯干部有多块色斑，自诉已有10余年。
2天前的咽拭子培养示A群链球菌阴性。血糖、总蛋白、白蛋白、球蛋白、钙离子、总胆红素及肾脏功能正常。其他检验结果见表1。尿常规示黄色清澈尿液、白蛋白（2+）、血尿（+）、白细胞及红细胞（0-2/高倍视野）。
胸片显示左下肺模糊、斑片状影，考虑急性肺炎（图1）。
图1.胸片。起病后4天胸部正（A）侧（B）位片，显示左下肺模糊、斑片状影，考虑肺炎
在留取血培养并给予多西环素治疗后，患者返回家中。隔日晚间（症状出现后5天），患者因高热（40℃）伴躯干部新发皮疹（第三剂多西环素服用后出现）就诊于急诊。患者主诉食欲下降，并因胃肠道不适停用布洛芬和对乙酰氨基酚。自诉接种了所有儿童计划免疫的疫苗。
体温38.9℃，血压/83mmHg，脉搏95次/分，呼吸频率16次/分，氧饱和度97%（空气）。双侧颈前淋巴结肿大，胸、腹、背部多发模糊斑疹，无瘙痒。其余检查结果无明显变化。总胆红素、直接胆红素、磷、镁正常，其他检验结果见表1。
表1.实验室检查
因持续发热，停用左氧氟沙星，更换为头孢曲松联合阿奇霉素。予沙丁胺醇雾化吸入，将对乙酰氨基酚更换为布洛芬。
留观25小时（症状出现后6天）后，患者被收入院治疗。入院后体温38.3℃，其他生命体征及氧饱和度正常。胸、腹及背部出现小的模糊的斑丘疹，其余体格检查同前。实验室检查见表1。2天前的血培养仍无阳性结果回报。
在入院后第二天，患者的前额及面部出现红色丘疹，并蔓延至手臂，伴有刺痛感。最高体温38.3℃。凝血功能检验正常，其余检验见表1。复查胸片提示左侧基底部模糊斑片影较前减小。予依诺肝素预防性治疗，再次启用多西环素，停用阿奇霉素，同时与非索非那定治疗。
接下来的2天，患者不再发热，自觉症状好转。体格检查提示口咽部有些许瘀点，面部、躯干、四肢、手脚（手掌、脚底例外）可见弥漫圆顶形淡红色丘疹（直径1-3mm），其形态均一、光滑，表面无鳞屑（图2）。
图2.皮疹。起病后7天，患者全身弥漫性皮疹：形态均一、光滑，表面无鳞屑的圆顶形淡红色丘疹（直径1-3mm）遍布面部、胸腹部（A）、背部（B）、四肢及手脚，但手掌、脚底例外。
二、相关检验检查已完善，该患者的诊断是什么？
1.急性髓系白血病.
2.麻疹.
3.药物超敏反应.
4.地中海斑疹热.
5.二期梅毒.
三、鉴别诊断
ChristineM.Hay医生：发热、皮疹、实验室检查异常是一组常见症候群，需要对很多诊断进行鉴别。其中可能包括：药物反应、肿瘤（包括白血病）、自身免疫病、感染。
考虑该患者病程呈良性经过，在皮疹出现后迅速好转，可以除外白血病可能。而在没有特殊治疗的情况下，自身免疫病也不易缓解，因此，仍考虑感染的可能性较大，或同时存在药物反应。
1、皮疹
尽管发热和皮疹是常见的症状，皮疹的特征可以为确定病因提供重要线索。
在该病例中，描述了2种不同的皮疹。第一种皮疹出现在起病后5天，主要表现为胸、腹、背部多发模糊斑疹，无瘙痒，无播散趋势。该皮疹与开始多西环素治疗同时出现。
累及躯干部的斑疹常为非特异性皮疹，最常见与药物反应或感染相关。很多病毒感染可导致类似皮疹，但相比于成人，更常见于儿童，常缺乏确诊意义。因此，第一种皮疹对我们缩小鉴别诊断的范围并无帮助。
第二种皮疹出现于起病后7天，为弥漫圆顶形淡红色丘疹（直径1-3mm），其形态均一、光滑，表面无鳞屑（图2）。首先出现于面部，而后播散至手臂，随后呈全身弥漫分布，手掌、脚底例外。
起源于面部，并下移至包括四肢的全身各部位的丘疹较起源于躯干部的斑疹更加少见，因此这种类型的皮疹往往能够为病因诊断提供重要线索。
2、流行病学线索
本例中的几条流行病学线索可以帮助鉴别诊断。首先，患者既往体检，出现症状前未服用任何药物。因此可以排除原发的药物反应。
患者出现上呼吸道症状，随后出现肺部渗出和皮疹。社区获得性肺炎，尤其是军团菌相关性肺炎可能会出现肝酶升高，但其呼吸道症状应当更加明显。
支原体相关肺炎可能导致皮疹，但常为多形性红斑，而本例患者并没有。患者第一次出现的皮疹及实验室检查异常可能与多西环素治疗有关，但是他并没有嗜酸性粒细胞增多，同时，仅3剂多西环素导致的皮疹并不常见。
3、节肢动物传播疾病
该患者起病时正值夏季，刚结束3周在欧洲的旅行，有欧洲获病可能。他自诉大量时间在户外活动，尽管回忆不起任何被昆虫叮咬的过程，仍有理由怀疑他可能有与带菌节肢动物接触史。在欧洲有很多节肢动物相关感染，可以解释部分或大部分本病例中的症状。
巴贝斯虫病，欧洲获得的巴贝斯虫病主要由分歧焦虫引起，通过蓖子硬蜱当作介媒传播。已报道的潜伏期为1-3周。典型临床表现为发热、寒战、肝功能指标升高、血小板减少、溶血性贫血，但皮疹在巴贝斯虫病中不常见，且在健康、年轻患者中少有有症状的疾病经过。此外，本例患者的巴贝虫血涂片为阴性，因此该诊断不成立。
边虫病是另一个蜱传播疾病，同样可以在欧洲获得，潜伏期为5-21天。疾病特征有发热、精神萎靡、头痛、颈淋巴结肿大、肝功能指标升高及血细胞减少。也有报道肺部渗出。然而皮疹在边虫病患者中并不常见，即使出现，也为斑疹，且不出现面部，这些特征与患者第二次出现的皮疹不符。
地中海斑疹热是由康诺尔立克次体引起，在地中海周边包括葡萄牙在内的几个欧洲国家发现的寄生虫病。在5-20天的潜伏期后，地中海斑疹热的患者出现发热、流感样症状、血小板减少、杆状核粒细胞增多、肝功能指标升高及皮疹。该皮疹可在发热后5天出现，往往不侵犯面部，但可以出现在手掌和脚底，这些特征与本例患者的第二次皮疹不符，因此地中海斑疹热的诊断也不成立。除此之外，地中海斑疹热患者少见肺部渗出改变。
4、性传播疾病
任何一位性行为活跃的患者出现发热和皮疹，都应当考虑到性传播疾病。本例中患者自诉仅与自己的妻子有性生活，如果他的陈述属实，那么性传播疾病的可能性不大。
急性HIV感染的患者可能出现发热、皮疹、血小板减少和肝功能异常。但与急性HIV感染相关的皮疹往往始发于躯干，随后扩散至四肢，常不侵及面部。淋巴结肿大多为弥漫性，而异型淋巴细胞并不常见。急性HIV感染以高病毒水平为特征，而在本病例中，HIVRNA检测为阴性，是重要的排除诊断的依据。
二期梅毒在初次感染未经治疗后的4-10周出现症状，可以导致皮疹、发热、头痛、精神萎靡不振、淋巴结肿大、喉咙痛及肝功能指标升高。然而，梅毒相关的皮疹常侵及手掌和脚底，且伴有鳞屑，这些特征与患者的皮疹特征并不相符。
5、社区获得性病毒感染
发热和皮疹是众多病毒感染综合征的标志。青年或青少年的传染性单核细胞增多症，主要由EB病毒引起，少数由巨细胞病毒引起，可以表现为咽痛、颈淋巴结肿大、血小板减少、肝功能异常及异型淋巴细胞。但少见皮疹，且不侵犯面部，往往与阿莫西林治疗有关。该病患者少见肺部渗出病变。
本例患者第二次皮疹起源于面部，在病毒感染引起的皮疹中并不常见。因此，接下来需要考虑可能出现面部皮疹的病毒感染。
某些肠道病毒（尤其是6型、11型和25型）可能导致发热及起始于面部的麻疹样皮疹。然而，除了新生儿感染，肝炎和血小板减少在这些病毒感染时少见。
在儿童疾病中位列第5位病因的微小病毒B19，可以导致面颊部融合性的皮疹（通常所说的“掌掴样”皮疹）。血细胞减少，尤其是贫血在这种病毒感染时常见，但肝功能异常并不常见。而在成人，该病往往很轻，极少需要住院治疗。
风疹患者常伴有低度发热，随后出现颈淋巴结肿大。常见轻度的白细胞减少，肝功能指标升高在成人感染中也有报道。然而成人风疹患者少见血小板减少，肺部渗出液非常罕见。
6、麻疹
在这个病例中所描述的典型麻疹样皮疹，是因为它与麻疹相关而获得命名。
在5-10天的潜伏期后，麻疹患者典型的表现为出现前驱发热、萎靡不振、咳嗽、结膜炎和鼻炎。可能会出现克氏斑，淋巴结肿大也有报道。随后出现白细胞减少和血小板减少，报道的成年麻疹患者肝功能异常率为56-66%。可能出现高热，肺部渗出也较常见。
麻疹相关的皮疹为典型的斑丘疹，起始于面部，后播散至颈部、躯干、手臂、下肢、手和脚，但不侵犯手掌和足底。皮疹出现后约48小时进入恢复期。麻疹在一些欧洲国家曾出现爆发：年英国报道了例病例，德国另外报道了例病例。
本例患者是否患有麻疹呢？他的病程中很多特征与麻疹相符，且可能在旅游过程中有接触史。然而，患者自诉童年时期居住在欧洲期间接种了所有疫苗。
他出生在70年代中期，至少接种了一剂单价麻疹活疫苗。然而接种单剂麻疹疫苗后对麻疹的免疫力往往并不完全，尤其是在12月龄前接种。90年代初大部分欧洲国家推荐的一样接种了麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）三联疫苗加强注射，但患者是否注射并不清楚。
此外，即便接受了恰当的疫苗注射，也有可能在之后接触麻疹。近期欧洲麻疹暴发中，将近15%的病例曾接种疫苗，其中有报道2例患者曾接受多剂MMR疫苗注射。
总体而言，曾接种过疫苗的患者趋向于轻症感染，可能找不到克氏斑，且症状可能不典型。MMR疫苗的接种史或许可以解释患者没有典型的咳嗽、结膜炎的症状，而是以不典型的皮疹起病。
在考虑了该患者各个方面的表现，包括暴露史、临床经过、体格检查的特征及重要的实验室检查结果，我相信最可能的诊断是曾接种过疫苗患者的经修饰的麻疹病毒感染。
四、早期管理
EmilyP.Hyle医生：我们在患者收入院的第二天见到患者。这个原本健康的人在夏天出现皮疹和发热，因此蜱传播的感染，例如埃里希体病、边虫病都存在可能。尽管30%的成年埃里希体病患者表现为皮疹、全血细胞减少和转氨酶水平升高，但该病在欧洲并无流行。边虫病虽然在欧洲流行，但很少引起皮疹。
我们特别担心可能会传染给患者怀孕妻子的一些病因，包括CMV、急性HIV、二期梅毒及疫苗可以预防的疾病，例如水痘、风疹和麻疹。一些类型的社区获得性肺炎，例如军团菌肺炎、支原体肺炎可以导致皮疹，但是患者皮疹出现的时间和演变过程与这些诊断不符。
因为全血细胞减少和可能存在溶血，我们进行了血清学检测和外周血涂片。我们还确定了患者曾接受全部儿童时期的疫苗接种。在等待这些结果期间，我们继续予头孢曲松治疗可能存在的社区获得性肺炎。
考虑患者皮疹出现的时间与药物疹不符，我们再次启动多西环素经验性治疗蜱传播疾病。同时考虑患者皮疹的演变，我们还邀请了皮肤科同事参与诊疗。
五、皮肤病学鉴别诊断
Dr.AnarMikailov（皮肤病学）：我们应邀对患者进行评估，并针对其皮疹提供鉴别诊断。
体检发现，患者躯干、面部、四肢遍布泛白的粉红色斑疹和丘疹。这些特征与麻疹样皮疹暴发相符。药物超敏反应及病毒感染是最常见的麻疹样皮疹暴发的原因，尤其是对于年轻，平素健康的人。
几条线索可以帮助缩小鉴别诊断的范围。皮疹出现在暴露于新药物的2天内。该皮疹几乎不痒，且无手掌、脚底受累。在硬腭上有一些点状红斑（直径1mm）和瘀点。
药物超敏反应的患者常伴有瘙痒，发生时间常为暴露于一种新药至少1周。该患者有发热和转氨酶升高，在DRESS（药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状）中常见，然而对本病例而言时间窗太短，且无嗜酸性粒细胞增多。因此在我们评估的时候，认为药物反应可能性不大。
病毒是引起弥漫性皮疹的常见原因。成人常见引起病毒性皮疹的病因包括疱疹病毒（例如：CMV和EBV）、细小病毒、HIV和肠道病毒。
结合出现系统症状和出现麻疹样皮疹暴发之间4天或5天的时间窗、皮疹从头到脚的播散方式、粘膜瘀点及可疑的旅游史，我们进一步缩小了鉴别诊断的范围。在会诊时，我们倾向于诊断风疹或者非典型性麻疹，并建议对皮损进行活检。
六、临床诊断
风疹或非典型性麻疹。
七、病理讨论
图3皮肤活检样本
涉及表皮、毛囊和真皮浅层血管的皮肤炎症。表皮和滤泡上皮可见角化细胞的坏死（A，苏木精-伊红染色）。在表皮的基层上部，有一簇角化细胞核（B，苏木精-伊红染色）。炎症浸润由异型细胞组成，这些异型细胞胞核呈多形性，圆形至椭圆形，核染色质不规则，偶有明显的嗜碱性细胞核，同时也有小的、成熟的淋巴细胞（C，苏木精-伊红染色）。免疫组化提示炎症浸润由小的CD4+T细胞（D）和大的异型CD8+CD56+T细胞组成（E和F）
LynM.Duncan医生：对左肩部皮损处的活检提示涉及表皮、毛囊和真皮浅层血管的炎症。表皮和滤泡上皮可见角化细胞的坏死（图3A）。
在表皮和真皮的交界可见炎症浸润。伴多灶性角化细胞的坏死及卫星细胞的坏死（坏死的角化细胞周围被淋巴细胞环绕）。这种表现在麻疹患者中可见见到，但同样可以见于多形性红斑，一种固定的药物反应，以及移植物抗宿主病。
值得一提的是，在表皮的基层上部，有一簇角化细胞核，这是麻疹感染的特征，但非确诊依据（图3B）。炎症浸润非常不典型，类似于白血病的浸润。
异型细胞胞核呈多形性，圆形至椭圆形，核染色质不规则，偶有明显的嗜碱性细胞核。同时也有小的、成熟的淋巴细胞（图3C）。炎症浸润部位可见大量细胞处于有丝分裂期，未见嗜酸性细胞。
免疫组化提示浸润的淋巴细胞主要由小的CD4+T细胞（图3D）和大的异型CD8+CD56+T细胞（图3E、3F）构成。T细胞用CD2、CD5和CD3标记，没有证据显示T细胞抗原丢失。
混合浸润的免疫表型特征与宿主对麻疹的免疫应答相符。CD8+CD57+T细胞在儿童急性麻疹的外周血中可以观察到，但据我们所知，尚无报道在麻疹患者皮肤会有这些细胞的浸润。
鉴别诊断包括了很多感染性疾病的鉴别，并进行了大量微生物检测。
该患者莱姆病、巴贝虫、疟疾、伤寒立克次体、埃利希氏体、微粒孢子虫、兔热病、斑疹伤寒、CMV、支原体、肝炎病毒、EBV、疟原虫、军团菌检测均为阴性。血清检测麻疹及风疹的IgG和IgM抗体为阳性。
此外，马萨诸塞州实验室对鼻拭子样本进行麻疹的PCR检测，证实了麻疹的诊断。
八、随访
Dr.Byerly：患者病情在保守治疗后得到改善。出院时，考虑他已经没有传染性，不需要隔离。同时采取措施，确定他在门诊和急诊室期间是否有他人暴露。
出院后3周，患者返回他的首诊医生进行复诊。复诊时他的皮疹和发热已经完全缓解。但他注意到自己运动耐力下降，乏力改善较缓慢。随访中实验室检查提示血细胞计数升高，肝功能指标已经正常。
考虑到患者妻子与患者有密切接触，且她已经怀孕，麻省理工大学公共健康部门对她进行了麻疹免疫力的检测。她没有对麻疹的抗体，考虑没有免疫力，但她也没有经历血清学转换，或有任何麻疹感染的迹象。
患者和其妻子目前情况良好，近期迎来了他们第一个孩子的诞生，并且孩子也很健康。
KimonC.Zachary医生（内科）：患者的妻子是否接受了超免疫球蛋白注射？
Hyle医生：当患者确诊麻疹时，他的妻子已经暴露超过6天。因此，考虑已经超过了获益的时间窗，并没有给予她超免疫球蛋白。
九、病理诊断
麻疹
本文来源：丁香园NEJM病例
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