抗磷脂综合征(APS)是一种抗体介导的高凝状态,为非炎症性自身免疫性疾病。临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现,血清中存在抗磷脂抗体(aPL)。
1 发病情况
APS可分为原发性抗磷脂综合征(PAPS)和继发性抗磷脂综合征(SAPS)。PAPS多见年轻人,男女发病比率为1∶9。SAPS多继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病。对于APS的发生,目前已经提出一些假说来解释与这些抗体相关的高凝状态的分子基础。据报道,aPL可以结合并激活内皮细胞,干扰天然的抗凝通路,阻断AnnexinⅤ与磷脂的阴离子表面的结合,从而阻碍纤溶过程。医院血液内科欧晋平
2 临床表现
2.1 静脉和动脉血栓形成 APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类和部位,可以表现为单个或多个血管受累。APS静脉血栓比动脉血栓多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓(DVT)最常见,还可见于肾脏、肝脏和视网膜等。动脉血栓多见于脑部、上肢,还可以累及肠系膜、肾脏及冠状动脉等。肢体静脉血栓可以导致局部水肿,肢体动脉血栓会引起坏疽。年轻人发生脑卒中或心肌梗死必须排除PAPS的可能。在临床上50%DVT患者可以发生肺栓塞。APS的肺部表现还包括肺梗死及肺动脉高压,其发生与aPL阳性滴度高度相关。APS的肾损害比较常见,临床上以蛋白尿最为多见,可伴血尿、高血压,可引起血栓性微血管病、肾动脉或肾静脉血栓形成,导致肾功能急剧恶化。导致肾功能损害的主要原因包括肾动、静脉血栓形成、肾动脉狭窄、APS肾病等。国内统计血栓的好发部位为消化系统、肺、神经系统和深静脉。其他部位还有眼部血栓形成、心肌梗死、肢端坏疽和皮肤的慢性溃疡,少见的有肾上腺血栓和缺血性骨坏死等。
2.2 病态妊娠 胎盘血管出现血栓形成可导致胎盘功能不全,引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、发育迟缓或死胎等。典型的APS流产常发生在妊娠10周以后,也可发生更早,并与抗心磷脂抗体(aCL)滴度无关。一般妊娠发生反复流产的概率为1%,APS女性患者中其发生率高达20%,且未经治疗的更高。APS的孕妇可发生先兆子 等严重并发症。
2.3 血小板减少的表现 血小板减少是APS的重要表现。患者在发生血栓的同时可以出现皮肤、黏膜出血。
2.4 其他 APS的心脏表现包括冠心病、心脏瓣膜病、假性感染性心内膜炎、心内血栓、左心室功能不全。还可有神经精神症状:偏头痛、癫 、舞蹈病、一过性球麻痹等。SAPS除有原发病的表现外,其自身免疫性溶血性贫血、心脏瓣膜病、白细胞减少等发生率较高。APS也增加肾衰血液透析中动静脉瘘栓塞的危险。80%的患者皮肤出现网状青斑。
3 实验室检查
PAPS和SAPS血栓形成的临床表现相同,而抗核抗体阳性是作为除外SAPS的标准之一。狼疮抗凝物(LA)、aCL、抗β2-GPI抗体等是确诊各种APS的实验室指标。
3.1 LA LA作用于凝血酶原复合物,能延长磷脂依赖的凝血时间。因此检测LA可采用凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、白陶土凝集时间(KCT)和蝰蛇毒磷脂时间(DRVVT),其中以KCT和DRVVT较敏感。其延长值不能被正常血浆纠正,但能被磷脂纠正。在抗凝治疗后,尤其是肝素治疗后LA难以检测到。
3.2 aCL 酶联免疫吸附法是标准的检测方法。持续中高滴度的IgGPIgM型aCL与血栓的关系密切,IgG型aCL与中晚期流产相关。aCL的出现不一定都发生血栓,正常老年人可以出现aCL阳性。艾滋病、梅毒、结核、丙型肝炎和EB病毒、巨细胞病毒感染等可出现aPL阳性。药物如肼苯达嗪、苯妥英钠、氯丙嗪、普萘洛尔和口服避孕药等可诱导产生aCL。恶性肿瘤如肾母细胞癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等也可出现aCL或抗β2-GPI抗体阳性。感染或肿瘤疾病中的aCL多数是IgM型,多不引起血栓。通常,LA的出现比aCL抗体升高与发生血栓栓塞的危险更具相关性。
3.3 梅毒血清试验 生物学假阳性,由于梅毒抗体与aCL结合的是同一磷脂结构,但抗原特异性不同,故只有aCL抗体导致血栓形成。
3.4 抗β2-GPI抗体 应用酶联免疫吸附法检测。抗β2-GPI抗体具有LA活性,与血栓的相关性比aCL强。虽然目前它未列入诊断标准,但认为对该病更具有特异性。中、高度滴度的阳性抗β2-GPI抗体患者应高度怀疑PAPS的可能。
3.5 其他检查 影像学检查对血栓的诊断很有意义,如血管造影、MRI、血管超声多普勒等,超声心动图检测心脏瓣膜结构和赘生物的变化。B超监测妊娠中胎盘功能和胎儿变化。皮肤、胎盘等部位的组织活检表现为血管内血栓形成,肾活检可表现肾小球和小动脉的微血栓形成。
4 诊断与鉴别诊断
4.1 诊断标准 PAPS的诊断依靠临床表现和实验室检查,同时需要排除其他结缔组织病和感染、肿瘤等引起的血栓形成。目前最常用的PAPS诊断是Sapporo标准。临床标准(至少具备1项以上)。(1)血管栓塞:1个或1个以上动脉、静脉或小血管发生血栓,累及任何组织或器官。(2)病态妊娠:在妊娠10周或10周以上发生的无法解释的正常形态胎儿流产;在妊娠34周或之前因先兆子 、子 或宫内窘迫引起的正常形态胎儿早产;3次以上发生在妊娠10周之内的无法解释的习惯性流产。实验室检查标准(至少具备1项以上)。
(1)IgGPIgM2aCL中、高水平,需两次以上阳性,时间间隔6周。(2)LA阳性,需两次以上阳性,时间间隔6周。遇到一个有中高滴度aCL或LA阳性的患者,伴有如下表现时应考虑APS的可能:难以解释的动脉或静脉血栓;年轻人发生的血栓栓塞;反复发作血小板减少;发生在不常见部位的血栓;反复发生血栓栓塞;妊娠中晚期发生流产。
4.2 鉴别诊断 静脉血栓需要与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺乏症、纤溶异常、血栓性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿、肾病综合征、白塞病及口服避孕药物相关的血栓等疾病鉴别。动脉血栓需要与糖尿病、血脂异常、血栓性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。
5 治 疗
美国血液学会建议APS患者的静脉血栓的治疗如下:(1)确定基础PT时间是否正常;(2)对初发患者口服抗凝治疗目标国际标准化比率(INR)为2.0～3.0,至少持续治疗12个月;(3)治疗其他高凝因素,如叶酸治疗高同型半胱氨酸血症;(4)对于复发患者采用更高INR3.0～4.0,或替代抗凝治疗如低分子量肝素或免疫抑制,特别是对于SAPS患者。APS患者的动脉血栓的治疗:(1)确定基础PT时间是否正常;(2)对初发患者口服抗凝治疗目标INR为2.5～3.5,至少持续治疗12个月;(3)治疗其他的高凝因素,如高胆固醇血症和高血压;(4)复发患者,采用INR3.0以上,抗血小板治疗、替代抗凝药物如低分子量肝素或免疫抑制。随机研究发现维持更高的目标INR对APS患者的静脉血栓没有必要。对于抗凝治疗时间,英国血液学会为6个月,美国胸科医师学会为12个月。但对患者个体的治疗应当依据血栓栓塞事件的严重程度、其他的高凝因素、潜在的出血并发症等危险因素而综合考虑。
根据国内患者的情况,一般建议对PAPS主要是对症治疗、防止血栓和流产的再次发生。多数不用激素或免疫抑制剂治疗,但对SAPS或伴发血小板明显减少、溶血性贫血时应当使用激素或免疫抑制剂。抗凝治疗主要用于aPL阳性伴发血栓或反复流产的患者。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。APS未出现症状者,在出现高危因素的情况下,可使用低剂量血栓预防药物,手术期间短期使用肝素。常用的抗凝药物:(1)普通肝素或低分子量肝素。监测
肝素治疗的实验室指标为APTT,治疗剂量应控制在正常对照的1.5～2.0倍。但由于APS患者常规测定的APTT值已延长,所以肝素治疗监测采用LA不敏感的试验做APTT监测。肝素过量可用鱼精蛋白对抗。(2)华法林:从小剂量开始,逐渐增加。用药中用PT(INR)监测。因为PT(INR)测定受LA干扰,所以LA阳性者应同时测定维生素K依赖性凝血因子的抑制水平来判断华法林的疗效。若华法林过量可以用维生素K拮抗。本药孕妇禁用。(3)抗血小板药物用以抑制血小板黏附、聚集和释放功能,防止和抑制血栓形成。常选用阿司匹林75～mgPd。急性期治疗:急性期血栓可行取栓术,静脉血栓在72h内进行,动脉血栓在12h内进行或血管旁路手术。不能手术患者可行溶栓治疗,常用尿激酶、链激酶等,溶栓后用肝素或华法林继续抗凝治疗。妊娠期治疗:既往无流产史或妊娠前10周发生流产者,以小剂量阿司匹林治疗。既往有妊娠10周后流产病史,确定妊娠后可皮下注射肝素U,2次Pd,直到分娩前停用。APS患者在产后前3个月发生血栓的危险性极高,因此在产后应该继续抗凝治疗6～12周,可选择肝素或华法林。APS妇女(未进行华法林治疗的)应避免口服避孕药和激素替代治疗。虽然已经对有静脉血栓危险的妇女单用孕激素避孕治疗,但是否较安全尚不清楚。虽然在APS患者使用小剂量肝素、阿司匹林似乎可以改善APS妇女的妊娠结果,但许多经治的孕妇出现胎儿发育迟缓、妊娠高血压及早产等并发症。血小板减少的治疗:对轻度血小板减少而不合并血栓的患者,可以观察不予治疗。对出现血栓而血小板×PL患者抗凝治疗应慎重。血小板50×PL的患者禁用抗凝治疗,可以应用泼尼松联合大剂量丙种球蛋白静脉注射治疗,血小板上升后再予抗凝治疗。反复复发的血栓栓塞治疗:3个回顾性研究显示APS患者复发血栓栓塞的发生率分别为52%、69%、51.8%,分别随访了5、6、6.4年。前瞻性研究在静脉血栓发生后完成口服抗凝治疗6个月以上的血栓复发情况,aCL抗体阳性的复发率为29%,而无抗体者为14%。不能坚持抗凝治疗患者复发血栓事件在最初几个月内。复发性静脉血栓应长期口服抗凝剂,在INR2.0～3.0时复发的,应增加华法林治疗的强度至INR3.5(适宜3.0～4.0)。免疫抑制治疗包括类固醇激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等,但常常联合积极的抗栓治疗。对于严重的患者已有采用造血干细胞移植治疗成功的报道。高达50%的APS患者合并其他高凝的危险因素,包括手术、长期制动、高胆固醇血症、高血压等,升高的同型半胱氨酸对狼疮患者也增加了动脉血栓的危险。
6 预 后
通过随访发现,正规治疗下APS患者仍有29%再发血栓,APS患者4年的病死率达15%。因此必须注意长期、合理治疗的重要性。
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